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揭示外側(cè)OFC對S1的指導在小鼠的靈活決策中發(fā)揮著重要作用
點擊次數(shù)：977 更新時間：2021-04-26

原始文獻：Banerjee, A., Parente, G., Teutsch, J.et al.Value-guided remapping of sensory cortex by lateral orbitofrontal cortex.Nature585,245–250 (2020).

 
動物具有根據(jù)環(huán)境變化適應性調(diào)節(jié)自身行為的能力。適應性行為的一個重點是價值引導的決策（value-guided decision making），即動物可根據(jù)過去得到的獎賞反饋情況靈活地改變自身的行為模式。行為靈活性的降低是自閉癥、精神分裂癥等疾病的癥狀之一。在哺乳動物中，前額葉皮層（prefrontal cortex）在靈活的決策行為中起著重要的作用，特別是其中的眼眶額葉皮層（orbitofrontal cortex，OFC）。動物通過感覺皮層處理接受到的各種外界刺激，對于動物做出恰當?shù)臎Q策是*的。OFC與感覺皮層和皮層下處理獎賞信息的腦分區(qū)有著豐富的連接，但OFC在靈活決策中具體發(fā)揮了什么作用，以及OFC對感覺皮層的影響仍是未知的。這篇文章中，研究人員用一個反轉(zhuǎn)學習任務（reversal learning task）訓練小鼠，發(fā)現(xiàn)外側(cè)OFC神經(jīng)元能夠指導初級軀體感覺皮層（somatosensory cortex，S1）中部分神經(jīng)元的重新映射（remapping），與小鼠的靈活決策行為密切相關。
 
研究人員通過一系列實驗和分析，表明了外側(cè)OFC對S1的指導在小鼠的靈活決策中發(fā)揮著重要作用。初次習得任務時，S1的部分神經(jīng)元表現(xiàn)出了對帶來獎勵的刺激的選擇性，規(guī)則改變后，外側(cè)OFC神經(jīng)元對S1的投射傳達了指導信號，驅(qū)動了S1神經(jīng)元對刺激的重新映射，使得小鼠可以靈活的改變其決策行為。
 
在反轉(zhuǎn)學習任務中，小鼠的頭部被固定，面前有一個伸舌頭就可以碰到的出水口，它們通過胡須感受靠近的砂紙，不同粗糙程度的砂紙分別代表著舔/不舔的信號，只有在正確的信號下舔出水口，小鼠才能得到液體獎勵。當小鼠學會這一任務后，研究人員將不同砂紙代表的信號反轉(zhuǎn)，直至小鼠學會新的任務為止。
 

摘自原文Fig1，左圖為行為學實驗的設置，右圖顯示小鼠隨著訓練任務進行而展現(xiàn)的學習情況，可以看出正確率（綠）隨著訓練的進行不斷提高，規(guī)則反轉(zhuǎn)后正確率瞬間降低，隨著繼續(xù)學習又提高到高水平。錯誤率（紅，未考慮遺漏掉正確信號的情況）則相反。

 

研究人員發(fā)現(xiàn)，用化學遺傳學方法抑制S1（S1處理來自胡須的觸覺信息）的神經(jīng)元后，小鼠將不能習得最初的任務。而抑制外側(cè)OFC的神經(jīng)元，則會阻礙小鼠習得反轉(zhuǎn)后的新規(guī)則（rule switch）。不過抑制外側(cè)OFC并不影響小鼠學會最初的任務，也不影響小鼠將別的刺激（第三種砂紙）與獎勵聯(lián)系起來。

 

摘自原文Fig1，用病毒注射法向小鼠OFC或S1注射含有抑制型通道hM4Di的病毒，通過每天注射CNO抑制特定腦區(qū)的神經(jīng)元活動。左圖顯示，抑制S1后小鼠無法習得最初的任務。中圖顯示，規(guī)則反轉(zhuǎn)后抑制外側(cè)OFC，小鼠無法習得反轉(zhuǎn)后的新規(guī)則。右圖顯示，抑制外側(cè)OFC并不影響小鼠最初的學習，以及對新刺激的學習。

 

研究人員接下來用在體雙光子鈣成像觀察記錄了表達有GCaMP6f的小鼠皮層2/3層神經(jīng)元的鈣信號。下圖左側(cè)顯示了外側(cè)OFC單個神經(jīng)元的活動情況，左上為成功得到獎勵的情況，左下為正確判斷沒有獎勵的情況?？梢钥闯鲈撋窠?jīng)元的活動主要集中在獎勵給予階段（R，reward），小鼠在學會任務后（LE），神經(jīng)元的活動有一定上升。而規(guī)則反轉(zhuǎn)后，當小鼠獲得意料外的獎勵時（RN，原規(guī)則下無法得到獎勵，但小鼠在新規(guī)則下獲得了獎勵），神經(jīng)元活動顯著上升，而當小鼠學會新規(guī)則后（RE）神經(jīng)元活動降低。外側(cè)OFC神經(jīng)元的整體活動也與此一致，即展現(xiàn)出了規(guī)則反轉(zhuǎn)后神經(jīng)元活動的顯著上升。

 

摘自原文Fig2，左圖顯示外側(cè)OFC單個神經(jīng)元的活動，右圖顯示記錄到的外側(cè)OFC神經(jīng)元整體活動情況。

對S1神經(jīng)元的觀測則展現(xiàn)了不同的特點。想對于外側(cè)OFC的神經(jīng)元，S1神經(jīng)元的活動更多位于刺激階段（S，stimulus），且面對有獎賞刺激和無獎賞刺激均有反應。從S1神經(jīng)元的整體活動來看，無論是初始學習還是規(guī)則反轉(zhuǎn)后的學習，在小鼠學會任務后（LE和RE），S1神經(jīng)元在面對有獎賞刺激時的活動都顯著更高（在學會任務之前則是無差異的）。

摘自原文Fig2，左圖顯示S1單個神經(jīng)元的活動，右圖顯示記錄到的S1神經(jīng)元整體活動情況。

上述結(jié)果提示，外側(cè)OFC的神經(jīng)元對獎勵結(jié)果有著較強的響應，而S1的神經(jīng)元則更多的響應感受到的刺激，并且會隨著小鼠的學習，對導向獎勵的刺激表現(xiàn)出更強的響應。研究人員接下來利用記錄到的整個訓練周期中神經(jīng)元的活動情況，比較每個神經(jīng)元在規(guī)則反轉(zhuǎn)前后面對不同刺激（正確判斷情況下的有獎勵刺激-hit和無獎勵刺激-CR）的響應程度，計算了每個神經(jīng)元的不同情況下的選擇系數(shù)（selectivity index，細節(jié)見Methods，大致就是神經(jīng)元活動在面對有無獎勵的刺激下的差異程度）。通過比較不同學習階段小鼠神經(jīng)元的選擇系數(shù)，可以判斷神經(jīng)元究竟是對獎勵結(jié)果還是刺激本身具有選擇性。研究人員發(fā)現(xiàn)外側(cè)OFC的神經(jīng)元始終表現(xiàn)出較高的結(jié)果選擇性（即始終有高的選擇系數(shù)，神經(jīng)元響應有獎勵的刺激）；S1的神經(jīng)元有很大一部分一開始表現(xiàn)出刺激選擇性（即規(guī)則反轉(zhuǎn)后，神經(jīng)元的選擇系數(shù)也反轉(zhuǎn)，響應原規(guī)則下帶來獎勵的刺激），當小鼠學會反轉(zhuǎn)的規(guī)則后，S1神經(jīng)元又變得偏向于結(jié)果選擇。

摘自原文Fig3，每張圖的每個點表示一個神經(jīng)元，分布在右上角的點表示其活動對獎勵有選擇性，右下角的點則表示神經(jīng)元對帶來獎勵的刺激有選擇性。S1的神經(jīng)元在規(guī)則反轉(zhuǎn)后展現(xiàn)出對（原規(guī)則下帶來獎勵的）刺激的選擇性（左下），而當小鼠習得反轉(zhuǎn)后的規(guī)則后（右下），神經(jīng)元更多偏向于結(jié)果（獎勵）的選擇。

小鼠決策行為的靈活性就體現(xiàn)在對反轉(zhuǎn)規(guī)則的重新學習上，重新學習過程也帶來了S1神經(jīng)元活性的重新映射（即選擇性改變）。通過向小鼠的S1注射表達熒光蛋白的逆行AAV病毒，研究人員驗證了外側(cè)OFC到S1的神經(jīng)投射。用化學遺傳學方法抑制外側(cè)OFC的神經(jīng)元后，S1的神經(jīng)元的選擇性不再改變。下圖為小鼠不同神經(jīng)元在獎勵給予階段活動情況的選擇系數(shù)分布圖。作為對照的S1（中）神經(jīng)元的選擇系數(shù)有明顯的重新排布特征，即選擇系數(shù)由正到負（表示規(guī)則反轉(zhuǎn)后，神經(jīng)元依然對原規(guī)則下的獎勵刺激起響應），經(jīng)過重新學習后選擇系數(shù)又變回正（神經(jīng)元對新規(guī)則下的獎勵刺激其響應），而抑制OFC后的S1神經(jīng)元（下）則沒有此特點。

 

自原文Fig4，小鼠神經(jīng)元在獎勵給予階段活動情況的選擇系數(shù)分布圖。

綜合來看，研究人員通過上述一系列實驗和分析，表明了外側(cè)OFC對S1的指導在小鼠的靈活決策中發(fā)揮著重要作用。初次習得任務時，S1的部分神經(jīng)元表現(xiàn)出了對帶來獎勵的刺激的選擇性，規(guī)則改變后，外側(cè)OFC神經(jīng)元對S1的投射傳達了指導信號，驅(qū)動了S1神經(jīng)元對刺激的重新映射（remapping），使得小鼠可以靈活的改變其決策行為。

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